6/12 金曜日の夕方，武田薬品工業から，リュープリンの納入が滞る旨の連絡が来ました．
そうです，週末に入る前のソワソワした，あの時間(ワタクシだけでしょうか？)です．東京証券取引所が終わったあたりに来る連絡，誰しもが感じるあの時間です．
すでに2020年5月に，出荷制限のご連絡がありました．その際には，臨床に影響するような治療方針の転換の必要はないとの案内をいただいておりました．その後の情報となっております．
2020年 4月から行われている定期シャットダウン期間中に，特定された逸脱の対応として，一部工程の再バリデーションを実施する必要があり，これによる製造再開の遅れが原因とされています．少し聞いてみましたが，実際工場で働いたことのない私はあまりイメージがつきませんでした．
その他にも，コロナによる影響で手術が延期，ホルモン剤での治療を選択している方が増えているという背景もありそうです．
- 今回の対象となるものは
- リュープリンSRの作用機序・特徴など
- リュープリンSRの適応
- この薬が欠品してしまうということの影響
- この内容をまとめていて，私が感じた違和感
- 追加情報
- リュープリンの追加情報がついに
今回の対象となるものは
リュープリンSR注射用キット11.25mgになります．
案内文章はいただけていますが，まだ現時点で製造元である武田薬品のHpへの掲載はないです．2020/06/17に掲載されました．
医療関係者確認画面 ｜【公式】武田薬品工業 医療関係者向け情報 Takeda Medical site
下記にありますが，その代わりになる医薬品の方がHpに掲載されています．
リュープリン注射用キット1.88mg
リュープリン注射用キット3.75mg
リュープリンPRO注射用キット22.5mg
も品薄のようですが，SRが最も品薄で，欠品の恐れがあるという状況とのことです．
リュープリンSRの作用機序・特徴など
薬学部の学生は必ず学ぶ，この薬剤の作用機序．
ホルモン関係の薬剤はフィードバックがかかるため，投与初回とは異なり，継続して使用することでテストステロンやエストラジオールの酸性能が低下するとされています．
ホルモンのフィードバックは，薬学性が一度は学びを挫折しかける，人のすばらしさを感じるモノと勝手に認識しています(きっと他にもいらっしゃると思う)．
IFからの抜粋になります．
・リュープロレリン酢酸塩のLH放出活性は天然のLH−RHの約100倍であり（in vitro）、その下垂体−性腺系機能抑制作用は天然のLH−RHより強い。
・リュープロレリン酢酸塩が高活性LH−RH誘導体であり、下垂体−性腺系機能抑制作用が強い理由は、リュープロレリン酢酸塩が、LH−RHと比較して蛋白分解酵素に対する抵抗性が高いこと、LH−RHリセプターに対する親和性が高いことによると考えられる。更に、本剤は徐放性製剤であるので、常時血中にリュープロレリン酢酸塩を放出して効果的に精巣及び卵巣の反応性低下をもたらし、下垂体−性腺系機能抑制作用を示す。
・リュープロレリン酢酸塩により変異アンドロゲン受容体の核内への集積の低下、筋力低下の抑制が認められる 。
リュープリンのIFに分かりやすい図がありますのでお借りしました．
武田薬品には素晴らしい医薬品が多いですが，作用機序，製剤的特徴，薬効などから見ても，最も優れた医薬品の一つではないかと私は思います．
薬事日報でも下記の記事があります．85年の発売と紹介されています．素晴らしい薬剤です．
下記もIFからの抜粋ですが，眺めてみると，特徴ある，優れた医薬品であることがよくわかります．
以下抜粋になります．
（1）武田薬品で開発された高活性の黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH−RH）誘導体であるリュープロレリン酢酸塩の注射用徐放性製剤である。
（2）生体内分解性高分子化合物である乳酸重合体を基剤としたマイクロカプセルにリュープロレリン酢酸塩を含有させた、DDS（Drug Delivery System）による徐放性製剤である。
（3）簡便、迅速、清潔な懸濁操作が可能なキット製剤である。
（4）12 週に 1 回（11.25mg製剤）あるいは 24 週に 1 回（22.5mg 製剤）の皮下投与により、前立腺癌患者の血清テストステロン濃度を去勢レベルに、閉経前乳癌患者の血清エストラジオールを閉経期レベルに抑制する。
（5）11.25mg製剤で、効能・効果 ｢ 球脊髄性筋萎縮症 の進行抑制｣ が承認されている。
武田薬品が開発したDDS製剤で，特徴ある医薬品です．今回は省略しますが，開発の経緯などをあわせて見てみると，この薬剤の位置づけなどがわかります．世の中になくてはならない医薬品であることが理解できます．
リュープリンSRの適応
現在2020年6月時点で認められている適応は
○前立腺癌
○閉経前乳癌
○球脊髄性筋萎縮症の進行抑制
になります．前立腺がん，乳がんでの使用患者さんが多くいらっしゃいます．ホルモン製剤としての中心を担っている医薬品です．
前立腺がんのガイドラインでもLH-RH アゴニストの記載はあり，テストステロンサージなどの記載もありますが，前立腺癌の一次ホルモン療法として，従来よりLH-RH アゴニストが用いられています．
診療ガイドライン | がん診療ガイドライン | 日本癌治療学会
乳がんのガイドラインでも，閉経前の乳がんにおいては，当施設も術後にタモキシフェンとの併用が多いですが，LH-RH アゴニストは強く推奨されており，必要な薬剤とされています．
CQ1．閉経前ホルモン受容体陽性乳癌に対する術後内分泌療法として何が推奨されるか？ | 乳癌診療ガイドライン | 乳癌診療ガイドライン2018年版
この薬が欠品してしまうということの影響
上記の通り，リュープリンSR注射用キット11.25mgの適応は，
前立腺癌，閉経前乳癌，球脊髄性筋萎縮症の進行抑制になります．
当施設でも前立腺，乳癌の方に投与されていますが，がんの進行を抑える薬品，欠品してしまうことは，その患者さんの治療が滞ってしまう事，命に影響が出てしまうということは，すぐ理解ができます．
代わりの医薬品があるのではないか？
と思うのが普通です．そう考えます．
適応などから，
ゾラデックスLA10.8mgデポ(前立腺癌，閉経前乳癌)
ゴナックス皮下注用(前立腺癌)
が代替となります．
ゾラデックスはLAがリュープリンSRと同様の3か月製剤です．
ゴナックスは切り替え時にも初回投与が必要とされていますが，
480mgが3か月間隔で投与できる薬剤です．
ところが…
ゾラデックスLAはないですが，MRさんから同様の案内をいただきました．
ゴナックスの方はHp上に掲載されています．
リュープリンSRの欠品についての情報は，
Hp上には現在(2020/06/16)出ておりませんが，6/17掲載されました．
それの影響を受けるゴナックスの方は掲載されています．
影響が大きい情報はHp上に情報はなく，その影響がある，
関連した医薬品の供給制限がでている，という少し不思議な状況になっています．
これは少し気になるところです．
リュープロレリン酢酸塩注射用キット1.88mg「あすか」
リュープロレリン酢酸塩注射用キット3.75mg「あすか」
も後発品で発売していますが，
残念ながらこちらも，出荷調整になってしまっているとの情報が来ました．
医療関係者確認画面 ｜【公式】武田薬品工業 医療関係者向け情報 Takeda Medical site
あすか製薬は 武田薬品の子会社という認識です．
後発品を製造しているので，なんだか不思議な関係と思って聞いた際には，
リュープリンとは違う製造工場，とお聞きしました．
今回はあすか製品も，リュープリンのあおりを受けて，という状況のようです．
現時点では，当施設では，残念ながら対策が取れていない状況です．
投与されている方が，あまりに多いため，です．
リュープリンSRを投与されている方で，
リュープリンSRでないといけない方(代替薬に切り替え可能かどうか)
がどの程度いらっしゃるのか，
そして本当に，リュープリンSRが供給されなくなった場合に
どのような状況になってしまうのか．
手術ができる方は，コロナが落ち着きつつある中で，
そのような選択肢が可能かもしれませんし，
またほかの薬剤への変更ができるかもしれません．
当施設のリュープリンSRの使用状況などから，
おおよそ当施設は現在から2週間程度の在庫となっています．
高額な医薬品であるため，当然過剰在庫もできませんし，管理は難しいです．
リュープリンSRは，添付文書上，下記の記載があります．
前立腺癌，閉経前乳癌，球脊髄性筋萎縮症の進行抑制の適応の
いずれも共通しています．
本剤は12週間持続の徐放性製剤であり、12週を超える間隔で投与すると下垂体−性腺系刺激作用により性腺ホルモン濃度が再度上昇し、臨床所見が一過性に悪化するおそれがあるので、12週に1回の用法を遵守すること。
上記作用機序の通り，間隔があいてしまうことにより，
フィードバックに影響が出るものと考えられます．
12週以上の間隔を，むやみにあけられない医薬品になっています．
医薬品が手に入らないからといって，入り次第投与する，
というような薬剤ではないことがわかります．
以前も酵素製剤で，供給不安定に陥ってしまった薬剤は，
主治医の判断で間隔を少しあけていただいたりすることで，
供給を何とか繋いだということがありました．
残念ながらこの薬剤は，その薬効から，
それは期待できない医薬品で，
むしろ間隔をあけてしまうことが，
思わぬ悪化を招いてしまう恐れがある薬剤，ということです．
欠品する影響は，非常に大きいです．
この内容をまとめていて，私が感じた違和感
これだけの需要があり，必要とされている重要な医薬品を，
たとえ製造のバリデーションなどの遅延などの問題であっても，
(これはGMP上も行う必要性については認識しておりますが)
長期間供給ができない状況に陥るということは，
決して許容できる問題ではない，ということです．
そしてそれを真っ先にHpで公表していない，
というところに今回少し違和感を感じました．
それには理由があるのではないかと思います．詳細は分かりません．
憶測でものをいうのを本来は避けたいのですが，
もしかしたら大きな問題にしなくてよいかもしれない，のかもしれません．
命に係わる医薬品において，製造し，安定的な供給を行うことは，
製薬企業にとって最も重要な責務であると，私は認識しています．
当施設でも，十分な在庫の確保も行いたいですし，
代替薬を入れていただけるのであれば，
当施設にかかっていらっしゃる患者さんのために，
少しでも多く確保しておきたいのが実情です．
しかしながら，それをしてしまうと，
毎度のことながら，他施設の方，当施設以外の患者さんに
迷惑が掛かってしまいます．
当施設の処方医に確認してみたところ，
こんな薬が本当に欠品になることが，想像できない，
まずもう少し様子を見てみよう，というお話もいただきました．
薬剤師以上に，現場で診察されている医師は，冷静でした．
武田薬品のHpにも，現時点(2020/06/16)で，
正式な案内文章は出ていません．関連学会でもまだのようです．
上記の通り，薬剤の必要性や特徴などをしっかり理解し，
慌てず，在庫が持つ限りは，目の前の方の治療を優先する．
医薬品の供給不安定は，病院薬剤科の業務の中でも，
非常に頭を悩ませるものの一つです．
特に今回のようなお話は，当施設だけの問題ではなく，
リュープリンの状況を見ると，国内，
それ以上の世界的な問題なのかもしれません．
それがまだ現場レベルに通知が来た段階で，
国内としての大きな動きが感じられないことは，
何を意味しているのでしょうか．
もしかしたら，すでにアナウンスしなくてもよいような，
よい状況に進んでいるのかもしれません．
そうあってほしいと，淡い期待をしながら，
情報を収集し，整理しておきたいと感じています．
私も身内に投与されている方がいます．
この現状を伝えることが，今はよい影響を及ぼすとは思いません．
何もしなくても，時間が解決してくれれば，
供給さえ戻ってくれれば，
それは患者さんに伝える必要はないからです．
このような状況，懸念事項で悩むのは，
薬剤師だけでよいのでは，と感じています．
少しでも前向きな，明るい情報が来ることを願っています．
私にできるのは，現時点ではこれしかありません．
もちろん，本当に欠品が続くような状況に陥ってしまったら，
こんな悠長なことなど言っていられませんが．
追加情報
残念ながら，事態はあまり良い方向に動いていないようです．
上記のようなお気楽なことを
言っていられなくなっているのかもしれません．
少し集めてみました．
学会の情報
確認がもれておりました．泌尿器科学会は2020/6/15付で，すでに下記の案内をアップしています．
日本泌尿器科学会 (The Japanese Urological Association)【医療関係者のみなさま】
そしてその中には，
この結果、「リュープリン SR 注射用キット 11.25mg」は欠品を招く見込みでございます。つきましては 「リュープリン SR 注射用キット 11.25mg」が欠品になりました際には、他の治療オプションをご検討いただきますようお願い申しあげます。
という記載が入っています．
泌尿器科学会の情報はすでに次なる先も提示していることになります．
ニュースなど
AnswersNewsでは，FDAに関することが書かれています．
無菌操作などの不備という情報があります．
製薬業界 きょうのニュースまとめ読み（2020年6月17日） | AnswersNews
FDAのWARNING LETTER
Takeda Pharmaceutical Company Limited - 603596 - 06/09/2020 | FDA
6/9付となっています．上記AnswersNewsがわかりやすいです．
全ての違反行為を網羅したわけではなく，違反行為の原因を調査・究明し
再発防止や他の違反行為の発生を防止する責任がある，とされています．
今回の国内の停止とは直接関係ないということですが，時期も考えると，少なからず影響しているかと思われます．
締め切りもあるので，こちらの対応を行われているのでしょう．
その他にも2020/6/17-18にかけていくつかの情報が出ています．
リュープリン注射用キット、逸脱対応の再バリデーションなどで長期出荷調整、一部製品で欠品も | PHARM TECH JAPAN ONLINE-製剤技術とGMPの最先端技術情報サイト
リュープロレリンが出荷調整で欠品の見込み｜医療ニュース｜Medical Tribune
以上の報道を見ていると，お恥ずかしい事ながら，出荷調整の状況は
楽観視していられない状況です．
当施設でも，手術のお話が具体的に挙がっています．
しかしながら，それですべての方に対応できるわけではなく，
どのように対応していくのが良いのかはまだわかりません．
患者さんへどのように説明するのか，そしてそれをいつから行うのか．
大きな問題かと思います．
武田薬品という，医薬品業界の中の超一流企業であっても，この状況を簡単に解決する方法はまだ無いようにも思えます．
検査前の在庫が残っているので，それで暫くしのぐ
製造再開の際は，6か月製剤を優先して製造するなど，いろいろな情報が
現在飛び交っています．
過去の医薬品供給制限では，なくなってはいけない医薬品，そして代替が不可能であっても，何とか乗り切ってきました．
今回だけは，まだ先が見えません．
私は，できる限りの正しい情報を集めながら，
一人でも多くの方に既存の医薬品をお使いいただき，
医師の負担をなるべく減らせるよう，
問い合わせなどや説明を，丁寧に対応することくらいしかできません．
当施設の医師とお話しした限りでは，やはり手術適応となる方には
手術を選択いただくといったかたちで動き始めています．
コロナが完全に終息していない現時点では，この適応の方を中心に
手術の枠を予約するなどの配慮ができるのかなどもまだ未定です．
他施設の方とお話をしていると，現在の自施設の在庫状況，使用状況を
診療科に明確にして伝えているというお話も聞きます．
当薬剤科としても，同様に，関連する薬剤の使用状況と在庫についての
情報提供を始めました．
未確定な情報に左右されず，私にできることを行う．
製造に特殊な技術を要する医薬品．
決して欠品してはいけない医薬品．
とにかく1日でも早い工場の製造再開を願っております．
リュープリンの追加情報がついに
2020/07/17追記
医療関係者確認画面 ｜【公式】武田薬品工業 医療関係者向け情報 Takeda Medical site
武田薬品から出ております．
文章から読み取れる内容としては，いよいよ製造の目途が立ったようです．
まだ先になるかと思っていましたが，明るい情報です．
そして医療機関には9月から納入される見込みとのことです．
喜ぶのはまだ早い？
明るいニュースですが，こんな時こそ冷静に．
文章を読むと，
納品までの数週間欠品が発生する見込みです．
さらっと書いてあります．
ここ，大事です．アンダーライン引きたいです．
まだ残る疑問
今回の件は，製造プロセスの改善を目的とした製造停止によるもの，と書かれています．
米国FDAより指摘された部分についての回答などまでは読み取れませんでした．
日本と米国の製品管理などは異なっているでしょうから，
あまり話題として出てこなくてもよいのですが，
なんとなくしっくりこない気がします・
私が見つけられないだけで，すでに対応はされていると思いますが．
そして解決の明るい光が見えていますが，まだ解決はしておらず，
この文章を見る限りでは
まだ欠品の可能性が否定できていません．
今回の製品を製造している光工場は，
1945年（昭和21年）に開設されたとあります．医薬品の製造に
開設年月は関係ありませんが，
もしかしたら施設的な老朽化などの問題があったのかもしれません．
医薬品の供給は非常に大切です．
何度も書きますが，
今回の件は日本の超一流製薬企業である，武田薬品の製品で起こっています．
そして想像していた以上に時間がかかった印象です．
当施設では，幸いにも，欠品にまだ至っておりませんが
疾患の重篤さから，やはり医薬品の製造には，
様々なバックアップ体制が必要であることもあらわになったかと思います．
このようなことは今後起こるかはわかりませんが，
日本の一流企業で起こった，ということは
驚くべきことでした．
そして治療に大きな影響があるということを改めて感じました．
決して自施設での過剰在庫を持たないこと．
薬品の流通には，命がかかっていること．
買い占めるところが出てくることで，
通常の診療ができなくなる可能性を常に考慮しながら，
医薬品卸と連絡を取って，適正在庫で乗り切りたいです．
少し明るい光が見えてきました．
医薬品の供給，本当に滞らせてはいけないと思います．
